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断裂重生：记忆是如何形成的

 

当形成长期记忆时，一些脑细胞会经历强烈的电活动，以至于使其DNA断裂。3月27日，一项发表于《自然》的小鼠研究表明，炎症反应开始起作用，修复这种损伤并帮助巩固记忆。

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神经元在记忆形成过程中修复断裂的DNA。图片来源：Ted Kinsman/Science Photo Library

没有参与这项工作的美国麻省理工学院神经生物学家蔡立慧说，这一发现“非常令人兴奋”，支持了形成记忆是“危险的事”的观点。

通常，双螺旋DNA分子的两条链断裂与包括癌症在内的疾病有关。但在这种情况下，DNA损伤和修复周期为记忆如何形成与持续提供了一种解释。

“这也表明了一种可能性：阿尔茨海默病等神经退行性疾病患者的这种循环可能存在缺陷，导致神经元DNA中的错误积累。”论文通讯作者、美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院神经科学家Jelena Radulovic说。

这并不是第一次发现DNA损伤与记忆有关。2021年，蔡立慧和同事表明，双链DNA断裂在大脑中很普遍，并将其与学习能力联系起来。

为了更好地理解这些DNA断裂在记忆形成中的作用，Radulovic和同事训练小鼠将微小电击与新环境联系起来。这样，当再次被放入新环境时，小鼠就会“记住”这一经历，并表现出恐惧的迹象，比如原地僵住。

然后，研究人员检查了大脑中对记忆至关重要的区域——海马体中神经元的基因活动。他们发现，在训练4天后，一些负责炎症的基因在一组神经元中活跃。训练3周后，同样的基因活性大大降低。

该团队确定了炎症的原因—— 一种名为TLR9的蛋白质，会对漂浮在细胞内部的DNA片段引发免疫反应。Radulovic说，这种反应类似于免疫细胞在防御遗传物质入侵病原体时所使用的炎症反应。

然而，研究人员发现，在这种情况下，神经细胞对入侵者没有反应，而是对自己的DNA有反应。

TLR9在DNA断裂抵抗修复的海马神经元亚群中最为活跃。在这些细胞中，DNA修复机制在被称为中心体的细胞器中积聚，后者通常与细胞分裂和分化有关。然而，成熟的神经元不分裂。Radulovic说，所以看到中心体参与DNA修复是令人惊讶的。

Radulovic想知道记忆是否通过一种机制形成，类似于免疫细胞如何适应它们遇到的外来物质。“换句话说，在损伤和修复周期中，神经元可能会编码触发DNA断裂的记忆形成事件的信息。”她说。

当研究人员从小鼠身上删除编码TLR9蛋白的基因时，它们很难回忆起关于训练的长期记忆。被放置在之前受到电击的环境中，它们僵住的频率比基因正常小鼠要低得多。Radulovic说，这些发现表明，“我们正在使用自己的DNA作为信号系统来长久地保留信息”。

该团队的发现与其他关于记忆形成的发现如何吻合尚不清楚。例如，研究人员已经证明，海马体神经元的一个子集——印迹是记忆形成的关键。这些细胞可以被认为是单一记忆的物理痕迹，在学习事件后表达某些基因。但Radulovic和同事观察到的与记忆相关炎症的神经元群与印迹神经元多有不同。

爱尔兰都柏林三一学院神经科学家Tomás Ryan表示，这项研究提供了“迄今为止最佳证据，证明DNA修复对记忆很重要”。但他质疑神经元是否编码了与印迹不同的东西。相反，他认为，DNA损伤和修复可能是印迹产生的结果。

蔡立慧则希望未来的研究能够探究双链DNA断裂是如何发生的，以及它们是否也发生在大脑的其他区域。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07220-7