1月4日，中国科学院生物物理研究所李新建研究团队在《细胞代谢》杂志在线发表研究论文，揭示了转运蛋白ABCG2通过外排衣康酸抑制巨噬细胞抗菌天然免疫。
衣康酸是一种具有免疫调节功能的细胞代谢物，目前的研究发现衣康酸主要在炎症激活的巨噬细胞中由位于线粒体的代谢酶IRG1产生。然而，衣康酸在巨噬细胞内的浓度调节机制及其生物学意义尚不清楚。转运蛋白ABCG2归属于ABC （ATP-binding cassette）转运体大家族，广泛表达于肠、肝、胎盘和血脑屏障等组织器官中，可以主动地把具有不同化学结构的代谢物和小分子药物泵出胞外。基于此特性，目前有众多研究报道ABCG2与肿瘤化疗的耐药相关。
在该研究中，科研人员构建了靶向膜定位蛋白编码基因的慢病毒gRNA文库，以此前研发的衣康酸探针BioITA作为输出信号，筛选得到ABCG2基因作为炎症巨噬细胞中的衣康酸胞外转运蛋白。随后，通过质谱、流式细胞术、重组脂质体分析确认ABCG2是衣康酸的胞外转运蛋白，且其转运活性依赖于水解ATP。为了进一步探究ABCG2介导的衣康酸胞外转运的生理功能，研究人员构建了伤寒沙门氏菌感染小鼠模型，发现在Irg1表达条件下髓系细胞特异性Abcg2敲除小鼠与对照野生型小鼠相比表现出更好的抗菌天然免疫能力；然而，在Irg1全身性敲除条件下此效应消失，提示ABCG2依赖于其将衣康酸转运至胞外的能力抑制机体的抗菌天然免疫。此外，机制研究表明ABCG2介导的衣康酸胞外转运可下调胞内衣康酸浓度，限制衣康酸介导的TFEB激活，导致溶酶体的生物合成减少，进而抑制巨噬细胞的抗菌天然免疫能力。
中国科学院生物物理研究所助理研究员陈超、副研究员张振兴、博士研究生刘彩云为该论文的共同第一作者，研究员李新建为该论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、中国科学院和国家重点研发计划的经费支持。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.015
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